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藥物穩(wěn)定性—穩(wěn)定性試驗(yàn)的方法

點(diǎn)擊次數(shù)：5832 更新時(shí)間：2009-04-07

     為了了解處方是否恰當(dāng)，制造工藝是否合理，制劑否穩(wěn)定，或?yàn)榱怂巹┑氖褂闷?，可以?yīng)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理,進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)時(shí)，除了要考察的因素以外，可影響實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確性的其他因素都應(yīng)維持不變，否則各種因素?fù)诫s一起，就難以得出確切的結(jié)論。
      在進(jìn)行藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)以前，應(yīng)選擇能區(qū)別反應(yīng)物或分解產(chǎn)物的含量都可以，但是通常選用測(cè)定藥物的方法，困為分解產(chǎn)物區(qū)別反應(yīng)物或分解產(chǎn)物的含量都可以，但是通過(guò)常選用測(cè)定藥物的方法，醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)因?yàn)榉纸猱a(chǎn)物常常比較復(fù)雜，有時(shí)分解產(chǎn)物可能立即再次分解，因而不宜準(zhǔn)確測(cè)定。含量分析方法應(yīng)該簡(jiǎn)便、專一、靈敏度高，現(xiàn)代廣泛肛用儀器分析法。
　　（一）留樣觀察法。
　?。ǘ┯没瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)方法研究藥物的穩(wěn)定性一加速試驗(yàn)性。
　?。ㄈ┧幬锓勰⑵瑒?、固體藥物與輔料的混合物的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

（一）   一般規(guī)定
1.   安定性試驗(yàn)之內(nèi)容應(yīng)包括藥品在儲(chǔ)存期間，易受變化的特性和可能影響質(zhì)量、安全及療效等性質(zhì)的試驗(yàn)。試驗(yàn)得包括：物理、化學(xué)、生物、微生物之屬性、防腐成分的含量和功能性試驗(yàn)。安定性指標(biāo)分析方法應(yīng)經(jīng)確效。
2.   申請(qǐng)時(shí)應(yīng)檢附在規(guī)定條件下所實(shí)施之六個(gè)月加速及六個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，據(jù)此推算可暫時(shí)獲得zui多兩年有效期間之核準(zhǔn)。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時(shí)，則需補(bǔ)繳十二個(gè)月之長(zhǎng)期試驗(yàn)資料。申請(qǐng)時(shí)若送審數(shù)據(jù)已包含達(dá)有效期間之長(zhǎng)期試驗(yàn)，可免除加速試驗(yàn)，但須檢附統(tǒng)計(jì)分析資料。
3.   若所申請(qǐng)查驗(yàn)登記之藥品長(zhǎng)期安定性數(shù)據(jù)，未涵蓋至核準(zhǔn)之有效期間；或未包括三個(gè)量產(chǎn)批次6時(shí)；于核準(zhǔn)后，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行前三個(gè)量產(chǎn)批次至核準(zhǔn)的有效期間之安定性試驗(yàn)，以明確地建立藥品架儲(chǔ)期7。若申請(qǐng)時(shí)，已有該等的安定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)者，不在此限。所進(jìn)行之三批產(chǎn)品長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)留廠商備查。廠商若欲延長(zhǎng)有效期間，則需有三批量產(chǎn)產(chǎn)品之長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)，并需留存該資料備查。除非另有科學(xué)性之認(rèn)定，應(yīng)依原先之安定性試驗(yàn)計(jì)劃書進(jìn)行。
4.   核準(zhǔn)后歷年安定性試驗(yàn)之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等，應(yīng)依cGMP之規(guī)定保留備查。
 
（二） 加速及長(zhǎng)期試驗(yàn)
A） 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
1.批數(shù)
（1）需三批，其中二批可為先導(dǎo)性規(guī)模8，另外一批之批量可較小。
（2）所制造之批次，應(yīng)使用與實(shí)際生產(chǎn)時(shí)相同原理之機(jī)械與相同的關(guān)鍵制造方法。
（3）執(zhí)行安定性試驗(yàn)之藥品批次的質(zhì)量，應(yīng)能代表將來(lái)上市之藥品的質(zhì)量。
2.測(cè)試項(xiàng)目及規(guī)格9
測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)選擇因儲(chǔ)存變化而對(duì)質(zhì)量、安全或療效有影響之項(xiàng)目。
3.儲(chǔ)存條件
（1）儲(chǔ)存條件應(yīng)充分考慮到儲(chǔ)存條件之耐受性10、運(yùn)輸、及使用之狀況。
（2）藥品之儲(chǔ)存條件如下：
 
a.一般儲(chǔ)存條件

 
儲(chǔ)存條件
長(zhǎng)期試驗(yàn)
 
 
 
廠商可在25℃±2℃ / 60%±5%RH或30℃±2℃ / 65%±5% RH情況下進(jìn)行試驗(yàn)
 
加速試驗(yàn)
 
 
 
40℃±2℃ / 75%±5%RH
 
中間試驗(yàn)*
30℃±2℃ / 65%±5%RH

*若長(zhǎng)期試驗(yàn)之條件已設(shè)定為30℃±2℃/65% ±5%RH時(shí)，則無(wú)中間試驗(yàn)11。
*若長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件在25℃±2℃/ 60% ±5%RH情況下進(jìn)行，在加速試驗(yàn)若有顯著變化12產(chǎn)生時(shí)，應(yīng)追加中間試驗(yàn)。且應(yīng)對(duì)照"顯著變化“的標(biāo)準(zhǔn)加以評(píng)估。
   加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)須要有六個(gè)月，安定性試驗(yàn)之中間試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)，zui短涵蓋時(shí)間為十二個(gè)月。但申請(qǐng)時(shí)，至少應(yīng)有前六個(gè)月之資料。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時(shí)，則需補(bǔ)足十二個(gè)月之資料。
 
b.儲(chǔ)存于冰箱

 
儲(chǔ)存條件
 
 
 
 
 
長(zhǎng)期試驗(yàn)
 
 
 
5℃±3℃
 
加速試驗(yàn)
 
 
 
25℃±2℃ / 60%±5%RH
 

 
c. 儲(chǔ)存于冷凍庫(kù)

 
儲(chǔ)存條件
 
 
 
 
 
長(zhǎng)期試驗(yàn)
 
 
 
-20℃±5℃
 
加速試驗(yàn)
5℃±3℃

為了解藥品于運(yùn)銷或處理時(shí)，儲(chǔ)存條件的短時(shí)間偏離所造成之影響，宜使用藥品一批，進(jìn)行運(yùn)銷或處理之偏離模擬試驗(yàn)。
 
d. 如有科學(xué)根據(jù)，亦可采用替代儲(chǔ)存條件。較嚴(yán)苛之虐待試驗(yàn)13條件，在合理情況下，亦可接受。
 
e. 含水或溶劑等可能發(fā)生溶劑流失的制劑，若包裝在半透性容器14時(shí)，安定性評(píng)估應(yīng)于低的相對(duì)濕度下，進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)或中間試驗(yàn)12個(gè)月，加速試驗(yàn)6個(gè)月，以證明置于半透性容器之藥品，能耐受低相對(duì)濕度的環(huán)境。

 
儲(chǔ)存條件
 
 
 
 
 
長(zhǎng)期試驗(yàn)
 
 
 
廠商可決定在25℃±2℃ /
 
40%±5%RH或30℃±2℃ /
35%±5% RH 下執(zhí)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。
加速試驗(yàn)
 
 
 
40℃±2℃不超過(guò)25%RH
 
中間試驗(yàn)*
30℃±2℃ / 35%RH±5%RH

*若長(zhǎng)期試驗(yàn)的條件為30℃±2℃ / 35%±5%RH時(shí)，則無(wú)中間試驗(yàn)。
 
 
f. 定溫40℃相對(duì)水分流失率之計(jì)算如下表：
 

替代相對(duì)濕度（A）
對(duì)照相對(duì)濕度（R）
水分流失速率比（[1-R]/[1-A]）
60%RH
 
 
 
 
 
25%RH
 
 
 
 
 
1.9
 
 
 
 
 
60%RH
 
 
 
 
 
40%RH
 
 
 
 
 
1.5
 
 
 
 
 
65%RH
 
 
 
 
 
35%RH
 
 
 
 
 
1.9
 
 
 
 
 
75%RH
 
 
 
 
 
25%RH
 
 
 
 
 
 

 

 

3.0

 

 

 

說(shuō)明：置于半透性容器之含水藥品，25%RH下其水分流失率是75%RH的三倍。
 
 
4.試驗(yàn)間隔
試驗(yàn)間隔應(yīng)能充分地掌握制劑之安定性特性。
（1）長(zhǎng)期試驗(yàn)
a. 如有效期間為一年以下，試驗(yàn)間隔原則上應(yīng)為前三個(gè)月每月一次，而后每三個(gè)月一次，如0、1、2、3、6、9 及12月。
b. 如有效期間為一年以上，試驗(yàn)間隔應(yīng)原則上為*年每三個(gè)月，第二年每六個(gè)月，而后每年一次，如0、3、6、9、12、18、24、36、48…月。
 
（2）加速試驗(yàn)
為了解藥品降解情形，應(yīng)有3點(diǎn)以上測(cè)試時(shí)間點(diǎn)，如0、3、6月。基于研發(fā)之經(jīng)驗(yàn)，預(yù)期加速試驗(yàn)之結(jié)果，很接近顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，則應(yīng)增加測(cè)試點(diǎn)。可增加zui后時(shí)間點(diǎn)之樣本數(shù)目或增加試驗(yàn)設(shè)計(jì)之第四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（fourth time point）。



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